Hepatične porfirije su retka bolest sa nekim čestim simptomima

Akutne porfirije  | AIP | VP | HCP | ADP | Okidači napada | Naslednost | Dijagnostika | Lečenje | PCT

Porfirije su retke nasledne bolesti metabolizma koje nastaju zbog nedostatka enzima u lancu sinteze hema - crvenog pigmenta koji omogućava ćelijama da koriste kiseonik. Hepatične porfirije su vrsta porfirije  kod koje se toksični prekursori ili porfirini nakupljaju u jetri. 

Ovaj članak pokriva pet hepatičnih porfirija: četiri akutne i jednu kutanu (PCT).

Akutne porfirije

Kako bismo bolje razumeli akutne porfirije, najpre moramo razumeti da su AIP, VP i HKP autozomno dominantne bolesti, što znači da je dovoljna promena u jednoj kopiji odgovarajućeg gena da bi se nosio rizik od napada. Procenjuje se da u većini evropskih zemalja pogađaju 1–2 osobe na 100.000, a od toga su skoro svi slučajevi AIP. Izuzetak je severna Švedska, gde je prevalencija AIP izuzetno visoka (oko 1 na 1.500 ljudi).

Većina nosioca gena akutne porfirije nikada neće doživeti napad. Procenjuje se da oko 80% nosioca ostaje bez simptoma celog života. Sam gen nije dovoljan, uglavnom je potreban i okidač.

Napad skoro uvek počinje jakim bolom - najčešće u stomaku (97% napada), ali može biti i u leđima ili ekstremitetima. Mučnina i povraćanje javljaju se u 85% slučajeva, a opstipacija u 46%. Bol koji nije abdominalan beleži se u 25% slučajeva. Puls je ubrzan u 65%, a krvni pritisak povišen u 64% napada. U teškim slučajevima se javljaju stanja konvulzije (5%), slabost mišića (8%), senzorni napadi (2%) ili paraliza. Napad obično traje jednu do dve nedelje. Uz pravovremenu primenu hemina, većina se potpuno oporavlja, ali treba naglasiti da oporavak od paralize traje mesecima.

Napadi su izuzetno retki pre puberteta. Najčešće počinju između 15. i 35. godine. Žene su oko pet puta sklonije napadima od muškaraca, uglavnom zbog progesterona.

Akutna intermitentna porfirija (AIP)

Najčešći tip akutnih porfirija je AIP - akutna intermitentna porfirija. Jedini je od autozomno dominantnih akutnih porfirija koji ne zahvata kožu - napadi su isključivo neurovisceralni. Većini pacijenata nedostaje i eritroidna i ne-eritroidna izoforma enzima porfobilinogen-deaminaze (PBGD); u 3–5% pacijenata samo ne-eritroidna izoforma je deficijentna, pa je aktivnost PBGD u eritrocitima normalna, a upravo ovo može otežati dijagnostiku.

Porfirija variegata (VP)

Drugi tip je VP koja uzrokuje i akutne napade i kožne promene, ali to se ne mora desiti istovremeno. Podaci IPNET-a ukazuju na to da oko 60% pacijenata s VP ispoljava isključivo kožne promene; 20% ima samo akutne napade; 20% ima oba. U većini evropskih zemalja VP je oko tri puta ređa od AIP. U Južnoj Africi je daleko zastupljenija - oko 10.000 osoba afrikaner porekla nosi istu mutaciju zbog efekta osnivača.

Kožne promene kod VP identične su onima kod PCT: bolne promene na koži i plikovi na suncu izloženim predelima, najčešće na vidljivim delovima šaka i licu.

Hereditarna koproporfirija (HCP)

HCP je najređa od tri autozomno dominantne akutne porfirije. Napadi su klinički identični AIP napadima. Kožne promene (lezije kože, erozije, plikovi na suncem izloženim predelima) javljaju se u oko 30% pacijenata, uglavnom tokom akutnog napada. Izolovane kožne promene bez napada su retke i obično su prouzrokovane holestazom drugog uzroka.

Porfirija deficijencije ALA dehidrataze (ADP)

ADP je izuzetno retka autozomno recesivna bolest - od prvog opisa 1979. godine opisano je svega oko 7 slučajeva u svetu. Kako bi se bolest razvila, moraju biti izmenjene obe kopije gena ALAD (jedna od svakog roditelja). Simptomi su isti kao u drugim akutnim porfirijama - akutni neurovisceralni napadi, koji mogu početi već u odojčadskom uzrastu, uz perifernu neuropatiju. Kožne promene se ne javljaju.

Zbog izuzetne retkosti i autozomno recesivnog nasleđivanja, ADP se ne može dijagnostikovati istim pristupom koji važi za tri dominantne akutne porfirije. Neophodna je ekspeditivna analiza u specijalizovanom centru.

Okidači akutnih napada

Okidači su slični za sve akutne porfirije:

• Lekovi mogu biti okidač, pa je neophodno da uvek proverite bezbednost svakog leka, uključujući bezreceptne preparate, suplemente i biljne lekove.
• Alkohol može izazvati napad. Izbegavati ga pri simptomima, a bez simptoma ograničiti unos.
• Gladovanje i dijete kao što su niskokalorične dijete, post, produženo gladovanje i barijatrijska hirurgija mogu precipitirati napad. Preporuka je da imate redovnu ishranu s dovoljnim kalorijskim unosom. Ukoliko osećate mučninu, savet je da jede češće ali u manjim obrocima.
• Hormoni mogu biti okidači. Kombinovana oralna kontracepcija i hormonska supstituciona terapija sa progestogenom treba da se izbegavaju. Injektabilni i implantirajući hormonalni preparati su posebno opasni.
• Stres, infekcije, pušenje kao i kod mnogih drugih bolesti, i u ovom slučaju mogu biti okidači za napad.

Naslednost

Kao što je već rečeno, AIP, VP, HKP su autozomno dominantni, te je dovoljna promena u samo jednoj kopiji. Svako dete obolelog roditelja ima 50% šanse da nasledi izmenjeni gen. Pošto većina nosioca nikada ne oboli, bolest može „preskakati generacije". Genetska analiza je najpouzdaniji način skrining testiranja članova porodice - preporučuje se pre puberteta.

U slučaju ADP-a, stanje je autozomno recesivno, te su potrebne obe izmenjene kopije gena ALAD. Roditelji su nosioci bez simptoma. Svako dete dva nosioca ima 25% šanse da razvije ADP.

Dijagnostika

Dijagnoza se postavlja merenjem porfirina i prekursora ALA i PBG u urinu, krvi i stolici u specijalizovanoj laboratoriji. s tim što treba naglasiti da su ALA i PBG veoma povišeni tokom napada. Uzorci moraju biti zaštićeni od svetlosti i analizirani što je pre moguće.

Kod pacijenata kod kojih se sumnja na napad, a poznato je da nose gen, merenje PBG u urinu pomaže lekaru da razluči napad porfirije od drugog uzroka simptoma.

Posebne napomene za pacijente

Hirurgija i anestezija su dozvoljeni, ali unapred obavestite hirurga i anesteziologa - bitno je da poznaju ograničenja lekova i spreče prolongirano gladovanje pre operacije.

Stomatolog takože mora da bude upoznat sa dijagnozom i ograničenjima lekova.

Nema dokaza da vakcine izazivaju posebne probleme. Preporučuje se vakcinacija prema nacionalnom kalendaru.

Barijerna kontracepcija (kondomi, dijafragme, spirale bez hormona) je bezbedna. Hormonalna spirala koja otpušta malu količinu progesterona lokalno je uglavnom dobro tolerisana.

Gotovo svi pacijenti svoje trudnoće uredno iznesu, ali postoji povećan rizik od napada, te svi lekari moraju biti obavešteni o dijagnozi.

Lečenje napada

U slučaju blagog napada, poznato je da visoki unos ugljenih hidrata (slatka hrana, pića bogata šećerom, skrob) može ublažiti blagi napad. Takođe, važno je ukloniti sve potencijalne okidačke lekove, kao i obezbediti dovoljno tečnosti.

Ukoliko se desio umeren ili težak napad, neophodna je bolnička nega. U tom slučaju se koriste:

•       Intravenski hemin (humani hem arginat - Normosang) koji je terapija prvog izbora;
•       Visoke doze IV glukoze dok se hemin ne nabavi;
•       Simptomatska terapija - analgetici, antiemetici, stabilizacija elektrolita;
•       Dijagnoza napada - merenje PBG (i ALA i porfirina) u uzorku urina zaštićenom od svetlosti.

Rekurentni napadi

Manji broj pacijenata (uglavnom s AIP, manje od 10%) razvija obrazac ponavljajućih napada, kod žena često vezanih za menstrualni ciklus. Osnovna profilaktička terapija jesu redovne infuzije hemina. Tamo gde je dostupan, givosiran (Givlaari, terapija RNK interferencijom) odobren je u EU i SAD i pokazao je izrazito smanjenje učestalosti napada. U najtežim slučajevima razmatra se transplantacija jetre.

Hronični bol i dugoročno praćenje

Neke osobe s istorijom teških napada imaju gotovo neprekidan neuropatski bol koji slabo reaguje na hemin i opioide; lekovi za neuropatski bol i specijalistički program lečenja hronične boli mogu biti od pomoći.

Dugoročno je povećan rizik od hipertenzije, smanjene funkcije bubrega i hepatocelularnog karcinoma (naročito kod starijih pacijenata). Preporučuju se redovne kontrole krvnog pritiska, funkcije bubrega, a kod osoba starijih od 50 godina važno je uraditi radiološke dijagnostičke metode za jetru (ultrazvuk, rendgen, CT, MR i PET/CT).

Kasna kožna porfirija (PCT)

Upravo je PCT najčešći tip porfirije. Uzrokovana je smanjenom aktivnošću enzima uroporfirinogen dekarboksilaze (UROD) u ćelijama jetre, što dovodi do nakupljanja porfirina i njihovog prelivanja u krvotok i kožu.

Ključna razlika od akutnih porfirija je da PCT ne izaziva akutne napade bola. Pacijenti s PCT mogu uzimati lekove bez ikakvih ograničenja koja važe za AIP, VP, HKP i ADP. Pogrešno primenjivanje tih ograničenja na PCT pacijente, što se u praksi redovno dešava, dovodi do nepotrebnog uskraćivanja lekova.

Tipovi PCT i predisponirajući faktori:

• Tip I (sporadična PCT, oko 80% slučajeva) - nije nasledna, a nastaje isključivo pod uticajem predisponirajućih faktora;
• Tip II (familijarna PCT, oko 20% slučajeva) - uzrokovana naslednom mutacijom jedne kopije UROD gena (autozomno dominantno, niska penetranca), a čak i nosioci obično ne razvijaju PCT bez prisutnih predisponirajućih faktora.

Gotovo svaki pacijent s PCT ima barem jedan od sledećih predisponirajućih faktora:

• Nakupljanje gvožđa u jetri - prisutno kod gotovo svih; ponekad uz naslednu hemohromatozu (HFE mutacije):
• Redovna konzumacija alkohola;
• Infekcija virusom hepatitisa C - važan faktor u mnogim evropskim zemljama;
• Pušenje cigareta;
• Estrogenska terapija - oralna kontracepcija i hormonska nadomesna terapija;
• Izloženost industrijskim hemikalijama;
• Dijaliza zbog smanjene bubrežne funkcije.

Kada je samo koža izložena suncu, najčešći simptomi su hrbat šaka i prstiju, lice i temena glave. Za razliku od EPP, bol nije neposredan - veza između izlaganja suncu i nastanka promena nije uvek odmah uočljiva pacijentu. Neki od posledičnih simptoma su:

•       oštećena koža koja se plihi pri blagoj traumi - čak i svakodnevnim poslovima;
•       plihovi sporo zarastaju, ostavljaju ožiljke i milije (sitne bele ciste);
•       Promene pigmentacije - pojačane ili smanjene;
•       Pojačan rast finih dlačica na obrazima i čelu (hirzutizam);
•       Tamna boja mokraće - zbog pojačanog izlučivanja uroporfirina.

Kod dugotrajne nezdravstveno zbrinute PCT, koža zahvaćenih predela može postati izrazito tvrda - pseudosklerodermija. Hronični hepatitis prisutan je kod gotovo svih pacijenata.

Dijagnostika PCT-a traži karakteristični obrazac (dominantni uroporfirin i 7-karboksi-porfirin u urinu; izokoproporfirin u stolici) do kog dolazimo merenjem porfirana u krvi, urinu i stolici. Istovremeno se testiraju predisponirajući faktori kao što su funkcija jetre, hepatitis B i C, HIV, status gvožđa, genetika. Ultrazvuk jetre može biti indikovan.

Specifično lečenje - dve podjednako efikasne opcije

Venepunkcija (terapijsko puštanje krvi) podrazumeva uklanjanje oko 500 ml krvi svakih dve nedelje u obično 5–6 sesija tokom nekoliko meseci. Sniženje gvožđa obnavlja aktivnost UROD enzima i simptomi se povlače. Kod hemohromatoze, venepunkcija može biti potrebna dugoročno.

Niske doze hlorokina ili hidroksihlorokina podrazumevaju tablete dva puta nedeljno, u daleko manjim dozama nego u lečenju malarije ili reumatoloških bolesti. Lek čini porfirine rastvorljivijim i ubrzava izlučivanje mokraćom. Mokraća može inicijalno potamneti - to je normalna pojava. Redovna kontrola oka obično nije potrebna pri ovim dozama.

Obe terapije su efikasne, a izbor zavisi od dominantnih predisponirajućih faktora. Relaps je moguć posle uspešnog lečenja, što zahteva dugotrajan medicinski nadzor.

Što se tiče zaštite kože tokom lečenja, važno je znati da obični preparati za sunčanje koji blokiraju UV nemaju efekta - PCT oštećenja uzrokuje vidljiva, a ne ultraljubičasta svetlost. Iz tog razloga, preporučuju se:

• reflektantne kreme s titanijum-dioksidom ili cinkovim oksidom jer blokiraju vidljivu svetlost;
• zaštitna odeća: bele pamučne rukavice, šeširi s obodom, cipele umesto sandala;
• izbegavati izlaganje suncu u najintenzivnijem periodu dana (11:00–15:00);
• rane i plihove držati čistim; infekcije odmah lečiti.

Prevod i publikovanje odobreni od strane International Porphyria Network (IPNET).
Srpski prevod i adaptacija: Nacionalno udruženje porfirija Srbije (NUPS)
Izvor: ipnet.org — Revizija originala: Akutne porfirije dec. 2020. · PCT feb. 2021. · Profesionalni pregled aug. 2021.