Eritropoetske porfirije i osetljivost na svetlost

Kongenitalna eritropoetska porfirija (CEP) - Ginterova bolest | Eritropoetska protoporfirija (EPP) i X-vezana eritropoetska protoporfirija (XLEPP) | Socijalna podrška

Eritropoetske porfirije nastaju kada se porfirini nakupljaju u crvenim krvnim zrncima i koštanoj srži - za razliku od hepatičnih porfirija, gde se nakupljaju u jetri. Posledično, tri oblika eritropoetskih porfirija uzrokuju fotosenzitivnost kože, ali ne i akutne abdominalne napade.

Nijedan od ova tri oblika ne pogoršava se lekovima koji mogu biti opasni u akutnim hepatičnim porfirijama (AIP, VP, HKP, ADP). Pacijenti s CEP, EPP i XLEPP nemaju nikakva ograničenja u primeni lekova.

Kongenitalna eritropoetska porfirija (CEP) - Ginterova bolest

CEP, poznata i kao Ginterova bolest po lekaru koji ju je opisao 1911. godine, najređi je od glavnih tipova porfirija. Procenjuje se da pogađa jednu osobu na dva do tri miliona ljudi. Nastaje zbog veoma niske aktivnosti enzima uroporfirinogen III sintaze (UROS), što dovodi do nakupljanja porfirana tipa I izomera u crvenim krvnim zrncima i koštanoj srži. Bolest jednako pogađa muškarce i žene, bez etničke predispozicije.

Simptomi CEP

Bolest se obično ispoljava ubrzo posle rođenja ili u ranom detinjstvu. Pacijenti imaju veoma različite težine oblika bolesti - nije neophodno da su prisutni svi opisani znaci.

• Crvena mokraća: obično prvi znak primećen kod novorođenčadi. Intenzitet varira.
• Izrazita fotosenzitivnost kože: sunce i jaka veštačka svetlost uzrokuju plihove, čireve i ožiljke naročito na vidljivim delovima šaka, licu, ušima i temenu. Učestalost pojave plihova ostavlja trajne ožiljke; na temenu može doći do gubitka kose.
• Fotosenzitivnost očiju: oči su osetljive na svetlost; mogu nastati ulkusi i ožiljci rognjače. S vremenom neki pacijenti gube trepavice.
• Hemolitička anemija: porfirini oštećuju crvena krvna zrnca koja se razaraju u slezini. Anemija varira od blage do teške -  malaksalost, otežano disanje, bledilo.
• Povećana slezina (splenomegalija): može pogoršati anemiju i uzrokovati pad trombocita (povećan rizik od krvarenja, npr. česta epistaksa) i granulocita (povećan rizik od infekcija).
• Erodontija (diskolorisani zubi): porfirini boje zube crvenkasto-smeđe, naročito mlečne zube. Pod UV lampom fluorescentno sjaje.
• Osteoporoza: razređivanje kostiju može dovesti do preloma nakon minimalnih trauma.
• Hirzutizam: pojačan rast dlaka, posebno na licu i vidljivim delovima šaka.

Naslednost CEP

CEP se nasleđuje autozomno recesivno, a to znači da su za razvoj bolesti potrebne dve izmenjene kopije UROS gena - po jedna od svakog roditelja. Roditelji su nosioci jedne izmenjene kopije i sami nemaju bolest.

Kada su oba roditelja nosioci, svako dete ima 25% šanse da razvije CEP, 50% šanse da bude nosilac bez simptoma, a 25% šanse da nasledi obe normalne kopije.

Prenatalna dijagnoza moguća je u porodicama gde već postoji obolelo dete, a procedure koje se uzimaju u obzir su amniocenteza (~16. nedelja trudnoće) ili uzimanje horionskih resica (~12. nedelja).

Dijagnostika CEP

Dijagnoza se potvrđuje merenjem porfirina u krvi, urinu i stolici, a uzorci moraju biti zaštićeni od svetlosti. Genetsko testiranje identifikuje specifičnu UROS mutaciju i omogućava savetovanje porodice.

Lečenje CEP

Jedino kauzalno lečenje je transplantacija koštane srži (TKS).

Transplantacija koštane srži je jedina terapija koja može potpuno ukloniti fotosenzitivnost i anemiju. Posle uspešne TKS prethodni trajni ožiljci ostaju. TKS nosi visok rizik od komplikacija i rezervisana je za teže oblike bolesti s odgovarajućim donorima. Istraživanja genske terapije su u toku.

Hirurga treba unapred obavestiti o tome da pacijent ima ovo stanje jer operacione lampe mogu uzrokovati oštećenja tkiva unutrašnjih organa analogna kožnim plihovima.

Simptomatsko lečenje

• Zaštita kože podrazumeva striktnu zaštitu od sunca i veštačke svetlosti. Reflektantne kreme koje blokiraju vidljivu svetlost - dostupne i u toniranim varijantama.
• Transfuzije krvi za lečenje anemije. Redovne transfuzije mogu uzrokovati preopterećenje gvožđem koje zahteva posebno lečenje.
• Splenektomija ako slezina pojačano razara krvna zrnca.
• Lečenje osteoporoze ako se potvrdi dijagnoza osteoporoze.
• Nega zuba je važna. Potrebna je redovna stomatološka nega zbog diskolorisanosti i slabosti zuba, kao i mekana ili električna četkica.
• Nega očiju je izuzetno važna. Zato je potrebno koristiti tamne, obavijajuće naočare i redovno ići na oftalmološke kontrole.
• Radna i fizikalna terapija je takođe opcija kod ograničene pokretljivosti ruku zbog ožiljaka.

Eritropoetska protoporfirija (EPP) i X-vezana eritropoetska protoporfirija (XLEPP)

EPP je ultra-retka nasledna bolest koja se karakteriše jakim bolom u koži koji nastaje u roku od nekoliko minuta od izlaganja sunčevoj ili jakoj veštačkoj svetlosti. Simptomi počinju u ranom detinjstvu. Procenjuje se da pogađa jednu na 58.000 do jedne na 200.000 osoba u Evropi. EPP i XLEPP su klinički praktično nerazlučivi - razlikuju se samo mehanizmom.

Nedostatak enzima ferohelataze (FECH) uzrokuje nakupljanje protoporfirina u crvenim krvnim zrncima. Hepatična insuficijencija zbog nakupljanja protoporfirina u hepatocitima javlja se u manje od 2% slučajeva.

Pojačana aktivnost prvog enzima u sintezi hema (ALA sintaza 2, gen ALAS2 na X-hromozomu) uzrokuje prekomerno stvaranje protoporfirina. Jetra je podjednako ugrožena kao u EPP.

Sunčane opekotine nastaju od nevidljive UV svetlosti. U EPP i XLEPP, koža je osetljiva na vidljivu svetlost - koja prolazi kroz uobičajeno prozorsko staklo, vodu i pesak. Obične kreme za sunčanje koji blokiraju UV nemaju nikakav zaštitni efekt na simptome EPP i XLEPP.

Simptomi EPP i XLEPP

Izlaganje kože svetlosti izaziva najpre peckanje i svrab, a zatim jak bol, crvenilo i oteklinu - obično u roku od nekoliko minuta. Simptomi mogu trajati satima ili danima.

Čak i kada je bol jak, koža obično izgleda normalno ili tek blago crveno. S vremenom mogu se pojaviti zadebljanja kože i sitni ožiljci na licu i vidljivim delovima šaka.

Bolest počinje u detinjstvu. Odojčad plaču i vrište na suncu. Starija deca opisuju peckanje i mašu rukama u vazduhu ili ih stavljaju u hladnu vodu. EPP i XLEPP podjednako pogađaju muškarce i žene.

Osetljivost na vidljivu svetlost utiče na kvalitet života zbog nemogućnosti boravka napolju, te je neophodno nošenje zaštitne odeće, dnevno prisustvo jakog bola, anksioznost i osećaj nerazumevanja od strane okoline.

Naslednost EPP i XLEPP

EPP se nasleđuje autozomno recesivno. Puna klinička slika obično nastaje kombinacijom retke patogene FECH mutacije od jednog roditelja i česte FECH varijante smanjene ekspresije (prisutne u oko 10% evropske populacije) od drugog roditelja. Zbog ove kombinacije EPP može „preskakati generacije".

XLEPP se nasleđuje X-vezano. Gen ALAS2 je na X-hromozomu. Otac sa XLEPP prenosi izmenjeni gen na sve ćerke, ali ni na jednog sina. Majka sa XLEPP prenosi izmenjeni gen na prosečno 50% sve dece (i ćerki i sinova). U retkim slučajevima EPP ili XLEPP mogu nastati u odraslom dobu kao posledica maligne bolesti krvi.

Moguće komplikacije

• Oštećenje jetre - mali broj pacijenata može razviti oštećenje jetre (EPP: manje od 2%). Ako se pojavi pojačana osetljivost na svetlost, umor ili žutilo beonjača - odmah se obratiti lekaru.
• Kamenje u žučnoj kesi je češće nego u opštoj populaciji.
• Anemija je često prisutna kod pacijenata sa EPP. Suplemente gvožđa uzimati isključivo na preporuku lekara - kod EPP mogu promeniti nivoe protoporfirina i pojačati fotosenzitivnost.
• Nedostatak vitamina D je takođe čest zbog izbegavanja sunca, svi pacijenti treba da uzimaju preporučenu dnevnu dozu vitamina D (videti odeljak o zaštiti kože).

Trudnoća nije udružena s posebnim rizicima. Takođe, pokazalo se da neke žene s EPP mogu duže boraviti na suncu tokom trudnoće.

Dijagnoza EPP i XLEPP

Treba posumnjati kod svake osobe koja opisuje bol u koži pri izlaganju svetlosti. Dijagnoza se potvrđuje merenjem eritrocitnog protoporfirina u uzorku krvi zaštićene od svetlosti. Test urina nije koristan. Genetsko testiranje potvrđuje dijagnozu i razlikuje EPP od XLEPP. Zbog izuzetne retkosti, do dijagnoze može proći više godina.

Mere s ograničenim ili nedokazanim efektom:

• Beta-karote malo pacijenata smatra korisnim. Koža dobija blago narandžastu nijansu.
• Antihistaminici mogu pomoći pri urtikarijskim reakcijama.
• Fototerapija (uskopojasni UVB ili Narrow-Band Ultraviolet B (NB-UVB)) povećava toleranciju kože, ali mora biti propisana i nadgledana od strane obučenog foto-dermatologa. Komercijalne kabine za tamnjenje su zabranjene.

Afamelanotid se primenjuje kao implantat koji se ubrizgava ispod kože, iznad kuka svakih dva meseca. Znatno povećava vreme koje pacijenti mogu provesti na direktnom suncu bez bola i poboljšava kvalitet života. Još uvek nije dostupan u svim evropskim zemljama.

Jak bol posle izlaganja svetlosti teško je ublažiti lekovima. Pacijenti opisuju privremeno olakšanje hladnim kupkama, hladnim oblogama ili aloe verom, a neki i toplom vodom. O izboru analgetika razgovarajte s lekarom.

Zaštita kože kod kutanih porfirija (PCT, CEP, EPP, XLEPP)

Sve kutane porfirije uzrokuju oštećenja kože zbog vidljive svetlosti, a ne UV. Ovaj odeljak se odnosi na sve bolesnike s kutanim porfirijama. Neke mere važe za sve, neke su specifične za tip fotosenzitivnosti.

Plihovi i ispucala koža (PCT, CEP, VP, HKP) - oštećenje nastaje postepeno i veza s izlaganjem suncu nije uvek neposredno uočljiva.

Akutni bol pri izlaganju (EPP, XLEPP) - reakcija nastaje u roku od nekoliko minuta od izlaganja i jasno je vezana za svetlosni okidač.

Saveti za smanjenje izlaganja Suncu su:

• izbegavati najintenzivniji period dana napolju (11:00–15:00);
• tražiti hlad;
• biti svestan da se svetlost odbija od peska, vode, snega i betona - efekat postoji čak i u hladu;
• obezbediti da sto na poslu ili u školi bude udaljen od nezaštićenih prozora;
• izbegavati i neke veštačke izvore svetlosti.

Fizička zaštita podrazumeva da:

• Odeća treba da bude tamne boje, gusto tkane tkanine (proverite propustljivost svetlosti držanjem prema svetlu - manje je bolje). Trudite se da odeću čine dugački rukavi, pantalone, bluze sa kapuljačom ili maramom za vrat. Mokra ili zategnuta odeća pruža manju zaštitu.
• Šeširi treba da imaju široki obod radi zaštite nosa, ušiju i vrata. Znajte da kačket ne štiti vrat, a slamnati propušta previše svetlosti.
• Obuća treba da bude zatvorena - cipele umesto sandala ili japanki.
• Rukavice nositi pri izlaganju suncu i kod porfirija sa plihovima i pri radu rukama posebno - od radnih rukavica za baštu do pamučnih za lakše zadatke.
• Kišobran treba da bude sa tamnom ili reflektujućom površinom.

Standardne kreme za sunčanje koje blokiraju UV (UVA/UVB) generalno nisu efikasne u kutanim porfirijama jer vidljiva svetlost, a ne UV, aktivira porfirine u koži.

• Preparati sa cinkovim oksidom su delimično rešenje - neke dostupne kreme sa cinkovim oksidom pružaju delimičnu zaštitu i od plave vidljive svetlosti.
• Dundee krema je reflektivna krema koja blokira vidljivu svetlost, dostupna u tri tona (bež, koral, kafa) koji se mogu mešati prema boji kože. Dostupna je u inostranstvu isključivo na recept i nije dostupna u Srbiji. Nije svima prikladna po izgledu i teksturi. Neke od alternativa su kreme s titanijum-dioksidom ili cinkovim oksidom jer blokiraju vidljivu svetlost.

Kada govorimo o zaštiti prozora, treba imati u vidu sledeće činjenice:

• Prozorsko staklo blokira UVB, ali ne i UVA i vidljivu svetlost - što znači da sunce kroz prozor može izazvati simptome.
• Specijalni providni prozorski filteri (npr. Dermagard) blokiraju UVA, ali ne i vidljivu svetlost, te pružaju delimičnu zaštitu.
• Ćilibarno-obojeni prozorski filteri za vidljivu svetlost (npr. ARC UVTA, TA81 Madico) su najefikasnija zaštita za porfirije uzrokovane vidljivom svetlošću (EPP, XLEPP, CEP). Mogu se lepiti na prozore u stanu, školi, kancelariji ili automobilu.
• Automobilski prozori su takođe važna tačka kojoj treba posvetiti pažnju. Pre postavljanja folije na prednje prozore proverite zakonske propise - u Srbiji i regionu postoje ograničenja propustljivosti, ali znajte da zadnje prozore obično nema velikih ograničenja.

Vidljivi deo šaka je posebno ranjiv, te treba nositi rukavice kad ste na suncu, a kod porfirija s plihovima i pri ručnom radu.

Ako se plih pojavi, može se probosti sterilnom iglom, ali pokrovicu pliha treba ostaviti na mestu kao prirodni povoj. To smanjuje rizik od daljeg oštećenja i sekundarne infekcije. Redovno pranje ruku smanjuje rizik od infekcija, te je obavezna redovna primena emolijentnih masti posle pranja jer štiti kožu.

Vitamin D je neophodan za zdrave kosti, zube i mišiće. Izbegavanje sunca i zaštita od svetlosti u kutanim porfirijama redovno dovode do deficijencije vitamina D.

• Nivo vitamina D u krvi proveravati najmanje jednom godišnje.
• Suplementaciju uzimati tokom cele godine, a ne samo zimi.
• Većina pacijenata zahteva dugotrajnu suplementaciju od 1.000 IJ (25 mikrograma) vitamina D3 dnevno - doza se prilagođava prema nalazu.
• Merenje gustine kostiju (denzitometrija) treba se razmotriti barem jednom, kod svih osoba s dugotrajno smanjenim izlaganjem suncu.

Škola, posao i socijalna podrška

Porfirije su retke bolesti koje okolina često ne razume. Lekar specijalista može pripremiti pismo za poslodavca ili direktora škole s objašnjenjem dijagnoze i konkretnim preporukama, kao što su da radno mesto treba da bude dalje od prozora, kao i da pacijent treba da ima pravo na povlačenje iz aktivnosti na suncu.

Udruženja pacijenata su vredan izvor informacija, umrežavanja i podrške, posebno za retke bolesti poput ovih, gde lekari u opštoj praksi retko imaju iskustva sa pacijentima sa konkretnom retkom bolešću.

Prevod i publikovanje odobreni od strane International Porphyria Network (IPNET)
Srpski prevod i adaptacija: Nacionalno udruženje porfirija Srbije (NUPS)
Izvor: ipnet.org — Revizija originala: Akutne porfirije dec. 2020. · PCT feb. 2021. · Profesionalni pregled aug. 2021.