Dr Zoran Milenković, Biološka terapija i IBD | IBD podcast EP080, Stetoskop, UKUKS

U osamdesetoj epizodi IBD podcast-a gost je dr Zoran Milenković, gastroenterolog. Sa dr Milenkovićem razgovarali smo o mestu biološke terapije u lečenju IBD pacijenta. Doktor je odgovorio na česta pitanja i nedoumice koje IBD pacijenti imaju u vezi sa procesom lečenja biološkom terapijom, o efektima terapije i budućnosti lečenja IBD pacijenta.

Koje je mesto biološke terapije u lečenju osoba sa IBD-jem?

Bolje je da koristimo izraz koji je danas sve više zastupljen u pristupu terapiji zapaljenskih bolesti creva, a to je izraz napredna terapija. Biološka terapija može biti pojam koji smo mi koristili po uvođenju tih bioloških lekova, negde početkom dvadeset prvog veka i biološka terapija se odnosila na one terapijske agense koji su u sebi imali taj biološki potencijal, odnosno antitela sa odgovarajućim imunološkim mehanizmom delovanja. Danas sve više koristimo izraz napredna terapija zato što u mnogim nekim terapijskim modalitetima, mnogim terapijskim agensima u lečenju ovih bolesti koristimo i lekove koji u užem smislu nisu biološki lekovi, ali je potvrđeno da su isto tako efikasni.

Zašto kažemo da je to napredna terapija? Zato što je na neki način terapija koja ide nakon konvencionalne terapije. Mnogi lekari koji se bavi IBD-jem neće lako prihvatiti taj izraz konvencionalna terapija, ali po nekoj definiciji konvencionalna terapija je ona terapija koja je još uvek na nivou klasičnih imunosupresornih lekova, kao što su kortikosteroidi ili imunomodulatori, naravno i/ili antiinflamatorni lekovi kao što su mesalazini.

Koja je razlika između biološke i konvencionalne terapije?

Biološka terapija je ustvari način na koji je inicijalno pokušano kontrolisati taj prenaglašeni imunološki mehanizam odnosno odgovor koji je prisutan u ovim bolestima. Ta klasična ili konvencionalna terapija antiinflamatorna ili klasična imunosupresivna terapija u velikom procentu slučajeva ne daje odgovarajući terapijski efekat. Poznajući samu etiologiju, mehanizam nastanka, prirodu, istoriju ovih bolesti, progresiju, komplikacije i odgovor na terapiju u jednom trenutku je bilo prepoznato da se istraživanja novih potencijalnih terapijskih agenasa usmeravaju ka nekim bazičnijim nivoima u mehanizmu nastanka ovih bolesti. Odnosno tražili su se načini u sklopu kojih bi se kontrolisao taj neki rani imunološki odgovor, a tu se misli pre svega na neke medijatore upale koji su odgovorni za pokretanje i održavanje tog zapaljenskog procesa. Tako su u stvari i nastali ti prvi biološki lekovi. Prva klasa bioloških lekova su bili takozvani anti-TNF agensi i oni su nam i dan danas neka prva linija te napredne terapije u lečenju ovih bolesti. Naime, radi se o antitelima na tumor necrosis factor, koji je jedan od najčešćih medijatora zapaljenskog procesa u ovim bolestima.

Pojava bioloških lekova, tih prvih bioloških agenasa je bila na neki način revolucionarna. Svi smo mi pomislili da ćemo mi konačno obuzdati te bolesti i uspešno ih lečiti. Međutim, vrlo brzo smo se uverili da čak trećina pacijenata nije imala odgovor čak ni na ovu terapiju. To nas je negde usmerilo da razmišljamo o tome da, ne samo mi nego i ljudi koji se bave bazičnom naukom i molekularnim mehanizmima, naravno u nekoj saradnji sa velikim farmakološkim kućama, pokrenu ustvari istraživanja novih terapijskih agensa, odnosno shvativši da kod velikog procenta pacijenata medijatori upale mogu biti različiti, da se ustvari ispituju novi terapijski agensi koji bi pod znacima navoda gađali te neke druge mehanizme. Na taj način smo počeli da dobijamo novije generacije bioloških lekova koje bi delovale nekim drugim mehanizmom, a ne recimo blokadom tog jednog medijatora, a zatim u skopu te napredne terapije te neke i druge molekule koji imaju pak neke druge mehanizme. Tako da smo danas došli do jedne situacije u kojoj već imamo na raspolaganju više lekova koji deluju na različite mehanizme u pokretanju i održavanju ovih bolesti.

Ko je kandidat za biološku terapiju?

Da li možemo govoriti o tome da treba da ispunjavamo neke kriterijume ili moramo biti mnogo dobri već u samom početku? Ono što smo mi shvatili jeste da danas nam je imperativ i u dobrom pristupu i u lečenju ovih pacijenta rana dijagnoza. Prepoznavanje bolesti u njenom najranijem stadijumu. I na samom tom trenutku postavljanja dijagnoze, definisanje ili stratifikacija rizika mogućih faktora, lošije prognoze ili agresivnije komplikovane bolesti. I shvatili smo da ustvari je ono što i dan danas važi kao jedan od glavnih principa u lečenju ovih bolesti je da je rani agresivan pristup najbolji, odnosno da mi prema svim karakteristikama i bolesti i pacijenta koje sam naveo, praktično na samom početku krojimo i definišemo odgovarajuću terapiju. Tako da, ta biološka ili napredna terapija je ranije bila rezervisana za one pacijente koji nisu adekvatno odgovorili na konvencionalnu terapiju. Pa smo mi morali dosta da izgubimo vremena čekajući da li će oni da odgovore na tu terapiju, pa samim tim možda pustili da bolest ide u progresiju i izgubili možda neko vreme. Tako da ranije je biološka terapija bila rezervisana za one pacijente koji nisu odgovorili, koji nisu imali adekvatan odgovor na imunosupresive ili su bili na njih na neki način otporni ili su izgubili odgovor čak i da su ga inicijalno imali. I dan danas mi kažemo da će ta prva linija anti-TNF terapije biti rezervisana za te pacijente. Međutim, došli smo i do tog trenutka da mi biološku terapiju možemo davati kao prvu liniju čak zanemarujući taj proces u kojem pacijenti moraju da prođu kroz klasične imunsupresive ili modulatore. To je ustvari negde da kažem poenta da mi u ranim fazama odnosno u trenutku dijagnoze definišemo koja terapija će biti dobra za tog konkretnog pacijenta. Što jača terapija, što bolja terapija, naravno ona terapija koja nam je dostupna bi bila izbor u tom trenutku.

Koliko su efikasni biološki lekovi?

Možda ću razočarati auditorijum ako kažem da smo mi i pored svega ovoga o čemu govorimo i pored novih i velikih i kliničkih studija i novih istraživanja u sklopu zapaljenskih bolesti creva, samim tim i većom dostupnošću različitih terapijskih agenasa još uvek nedovoljno uspešni. Možemo reći da smo danas došli u tu situaciju da je naš generalni uspeh u lečenju ovih bolesti nekih 60%-50%. Tako da bi možda bilo bolje definisati, možda ono što sam malopre rekao, a to je da mi prepoznamo koja terapija će biti dovoljna za pacijenta. Da probamo ustvari da prepoznamo koja će terapija biti efikasna kod pacijenta odgovarajućih katakteristika. Tako da, uslovno rečeno o efikasnosti kao nekom konkretnom metričkom parametru, procentu, ne možemo govoriti. 

S druge strane ove bolesti su dinamične, one imaju jedan dinamičan tok. Dokazano je i potvrđeno da se imunološki mehanizmi koji vode upalni proces čak vremenom menjaju. To objašnjava činjenicu da su pacijenti kod kojih je primenjen na primer jedan biološki agens sasvim dobro u dugom periodu, a onda u jednom trenutku izgube odgovor. To objašnjava ta činjenica da se možda i ti putevi inflamacije i zapaljenja vremenom menjaju. Zato je nama vrlo bitan taj nadzor, to praćenje terapijskog odgovora i efikasnosti naravno, da bi procenili kada i u kom trenutku i da li treba menjati terapiju. 

Koliko dugo pacijent može da bude na osobenoj biološkoj terapiji?

Biološka terapija  - da uporedim sa tom uobičajenom izrekom "tim koji pobeđuje, ne treba menjati", što će reći da ona biološka terapija koja je efikasna kod pacijenta ne treba da se prekida. Naravno, ponavljam opet ono što je važno nešto što je najvažnija definicija zapaljenske bolesti creva, to je taj adekvatan monitoring odnosno praćenje, jer u sklopu tog praćenja imamo i jasne kriterijume koje treba da zadovoljimo. Ne samo mi nego i pacijenti, uopšte karakteristike bolesti. Ti ciljevi mogu biti kratkoročni, a mogu biti i dugororčni. I mi smo danas definisali čemu mi težimo u lečenju, a to je da iscelimo odnosno izlečimo sluznicu. Da ne lečimo samo simptome, tegobe, korigujemo laboratorijske parametre koji su izmenjeni već da izlečimo sluznicu. I to bi bio taj neki dugoročni cilj kome danas težimo. Sem toga, otišli smo možda i dalje, pa težimo da izlečimo čak i histološku mogućnost upale iako je sluznica zdrava, ne isključujemo da u njoj i dalje tinja ili postoji neka upala. Tako da je u stvari to poenta čitave priče.

Koliko dugo? Onoliko koliko mora, naravno uz sve te kontekste. Tu, naravno, ne smemo mnogo ni improvizovati, ako mi primetimo da je aktivnost bolesti prisutna, bez obzira da li se pacijent oseća dobro ili ne, da li on ima neke tegobe naravno opet u kontekstu svih tih parametara i karakteristika tada ustvari treba razmišljati možda o promeni terapije. Znači, nas zanima onaj terapijski agens koji će da nam izleči sluznicu, koji će da spreči progresiju bolesti i komplikacije ove bolesti.

Neželjeni efekti biološke terapije

Neželjeni efekti, danas ustvari se novi terapijski agensi i definišu upravo prema pre svega bezbednosti, i naravno efikasnosti iznad svega. Neki od bioloških agenasa, recimo anti-TNF terapija, ta prva biološka linija je uglavnom spregnuta za rizik od mogućih infekcija. Naravno radi se o sistemskim imunosupresorima. Znači ako obični imunosupresori kao što su kortikosteroidi ili imunomodulatori, dovode do izvesnog stepena imunosupresije biološki lekovi će taj stepen imunosupresije još više da povećaju, tako da su pacijenti u tom nekom kontekstu izloženi možda i infekcijama koje ih ne bi angažovale u nekim situacijama u kojima nije imunosupresija. S druge strane neki od tih lekova na duže staze, potvrđeno je da mogu da alterniraju, da menjaju imunološki odgovor, tako da je u nekim varijantama pogotovo ako koristimo kombinovanu terapiju na primer biološki lek i klasičan imunomodulator da postoji rizik možda od izmene limfatičkog tkiva sklonosti ka pojavi eventualno limfoma, eventualno nekih maligniteta. Međutim, to su vrlo mali procenti i prepoznali smo u stvari koja bi populacija pacijenata možda bila rizična za nastanak eventualno takvih komplikacija na duže staze. Takođe, treba imati u vidu i činjenicu da neki od tih lekova ipak imaju svoj neki limitirajući efekat pre svega u zavisnosti od starosne dobi pacijenta, od eventualno pridruženih hroničnih bolesti, zatim kod pacijenta koji su možda ranije lečeni od malignih bolesti tu ipak treba imati obzir i na neki način definisati pravi adekvatan terapijski agens. 

Da li je biološka terapija bezbedna tokom trudnoće i dojenja?

Biološka terapija je bezbedna. Noviji neki agensi danas, recimo iz grupe takozvanih malih molekula koji nisu u užem smislu biološka terapija se ne primenjuju u trudnoći. Zbog čega? Zbog toga što još uvek nisu urađena adekvatna ispitivanja kod pacijentkinja koje su trudne i samim tim nemamo dovoljno podataka o njihovoj bezbednosti u trudnoći, što automatski ne pozdrazumeva da su oni štetni u trudnoći, o tome ćemo tek znati nešto u budućnosti. Što se tiče konkretno klasične biološke terapije ono što je dokazano je da je ona bezbedna u trudnoći. I mi u trudnoći tu terapiju ne prekidamo. Postoji taj jasan stav da ona terapija koja je bolest uvela u remisiju i održava remisiju ne treba da se prekida u trudnoći. Ustvari sama trudnoća nema neki negativan uticaj na bolest i obrnuto. Tako da je terapija bezbedna.

Ranije je bio taj stav da se biološka terapija u jednom trenutku trudnoće prekida s obzirom da ta antitela na tumor necrosis factor prolaze kroz placentu i ulaze u sistemsku cirkulaciju ploda. Međutim, dokazano je da to neće praviti neku veću imunosupresiju kod novorođenčeta, tako da je danas jasan stav da se terapija ne prekida. Jedino o čemu treba voditi računa je da po rođenju antitela ostaju u cirkulaciji novorođenčeta, šest meseci do godinu dana i samo je to ustvari najveći oprez da se u tom periodu ne sprovode žive vakcine kod bebe. 

Da li je moguće kombinovati biološku i konvencionalnu terapiju?

Da, apsolutno. U najvećem broju slučajeva mi konvencionalnu terapiju, na primer ako govorimo o ulceroznom kolitisu, terapiju sa Mesalazinom ne prekidamo u kontekstu biološke terapije. Pogotovo lokalnu terapiju koja nam je u ulceroznom kolitisu vrlo bitna i koja mora da se primenjuje kod svakog pacijenta. Kada govorimo o kombinaciji imunomodulatora i bioloških lekova to je rezervisano upravo za tu kombinaciju imunomodulatora i anti-TNF lekova sa jednim jedinim razlogom, studije koje su rađene u kontekstu ovih lekova su potvrdile da je efikasnost kombinovane terapije mnogo veća nego ako je u pitanju samo mono terapija biološkim lekom. Zbog čega? Zbog toga što biološki lekovi imaju imunogeni potencijal. I oni u našem organizmu mogu da prouzrokuju stvaranje antitela. Stvaranjem antitela nam biološki lek smanjuje njegovu efikasnost, umanjuje njegovu aktivnu koncentraciju, a ta antitela praktično u zavisnosti koji je njihov nivo ili titar mogu da remete tu farmakokinetiku. Tako da smo mi ostavili imunomodulatore iako znamo da on nije reagovao, mi smo ga ostavili uz biološku terapiju sa ciijem da on smanji taj njegov imunogeni potencijal i da samim tim njegova ta farmakokinetika i dinamika bude bolja, odnosno da bude bolji nivo leka u krvi, da se ne stvaraju toliko antitela. Što opet sa druge strane nije ni sto postotna garancija da se to neće desiti zbog te složenosti imunog sistema. 

Kombinovanu terapiju mi svakako ukoliko dajemo anti-TNF agens nastavljamo. Ono što je pitanje, koje još uvek nije dalo neke adekvatne odgovore, kako onda prekinuti primenu jednog od tih lekova pre svega tog imunomodulatora, koji nije radio. Tako da mi danas imamo taj stav da imunomodulator prekidamo ako je sve u redu na nekih šest meseci, godinu dana, ali glavna informacija koja će nam dati potvrdu o tome je takozvani TDM pristup. Šta znači TDM? To je monitorinog terapijskog leka. Naime, mi u toku praćenja i davanja terapije merimo kod pacijenata nivo leka i eventualno postojanje tih antitela na lek. Ako je taj opseg dobar, nema antitela, dobar je nivo leka, pacijent je dobro, potvrdili smo da je bolest pod kontrolom na primer endoskopski onda nemamo razlog da ne obustavimo imunomodulatore jer on nam svako više nam nikakav značaj u tom smislu, a opet ponavljam dugotrajna kombinacija dva jaka imunosupresora nas ipak uvodi u neki mogući rizik kako od infekcija tako i od mogućih alternacija imunog sistema. 

Postoperativna biološka terapija kod osoba sa Kronovom bolešću 

Pacijenti koji su operisani su teški pacijenti. To je jasna stvari i pacijenti koji su jednom operisani odmah zahtevaju agresivniji terapijski pristup ako ga nisu imali pre operacije. Ako su imali i primali biološku terapiju pre operacije, pa su opet morali biti operisani zbog komplikacija ili zbog teških aktivnosti bolesti, onda je svakako nakon operacije imperativ da oni dobiju bolji lek, da im se promeni biološki lek ili neki od te napredne terapije. 

Oni pacijenti koji su operisani, nisu time izgubili bolest. Upravo je poenta da pacijenti nakon operacije primaju još jaču terapiju da bi sprečili ponovnu pojavu bolesti. Kronova bolest se ne leči operacijom. A pošto znamo da je pacijent koji je već došao do operacije težak pod znacima navoda odnosno da je njegova bolest teška, moramo dati jaču terapiju. Tako da je koncept danas u primeni biološke terapije postoperativno jedan od jasno definisanih postulata. Većina pacijenta nakon operacije treba odmah da primi biološku terapiju. 

Da li se kod trajne remisije ukida terapija?

To je vrlo bitno pitanje koje još uvek nismo jasno definisali odnosno postoje neki mogući odgovori, ali još uvek se negde stav o tome svodi na neki empirijski pristup. Oni pacijenti kod kojih je čak i nakon dugotrajne remisije bila prekinuta biološka terapija u velikom procentu nažalost ulaze u relaps. To su egzaktni podaci koji su rađeni na analizi podataka iz više kliničkih studija. Tako da je nama ta takozvana izlazna ili egzit strategija još uvek diskutabilna ali mi možemo razmišljati o tome da, da se vratim na početak priče u sklopu tog našeg praćenja, ako smo ispunili dugoročni cilj i ako ga ispunjavamo u dužem periodu onda zaista možemo razmišljati o prekidu terapije. Nas ustvari konkretno zanima ta histološka remisija. Ako je histološka remisija potvrđena unutar dužeg perioda onda mi možemo čak govoriti pod znacima navoda o izlečenju i o eventualnoj strategiji prekida terapije. Ali opet o prekidu terapije kao i naravno o uvođenju treba diskutovati sa pacijentima, predočiti im sve mogućnosti. Naravno da ne treba ova informacija da plaši pacijenta - ako se skidaš sa terapije da ćeš odmah da se pogoršaš ali ipak treba imati u vidu i tu činjenicu s obzirom na prirodu ovih bolesti.

Šta je budućnost u načinu lečenja biološkom terapijom?

Ja ne bih rekao da bi trebalo da tražimo odgovor u budućnosti lečenja već možda u budućnosti pristupa zapaljenskim bolestima creva. Opet sad ovo što kažem će možda grublje zvučati ali možda mi pri postavljanju dijagnoze ove bolesti smo već zakasnili. Jer mi ustvari se onda pitamo, da li mi lečimo samo komplikacije odnosno usporavamo progresiju ovih bolesti. Jer, složen mehanizam nastanka ovih bolesti je takav da kada već pokrenut proces zapaljenja, prenaglašenim izmenjenim imunim sistemom, možemo nekako da zaustavimo odnosno da rešimo. Tako da, ja bih više govorio o budućnosti IBD-ja u smislu traganja za nekim predkliničkim oblicima ovih bolesti, odnosno da li ćemo mi uspeti u nekom trenutku da ove bolesti prepoznamo pre nego što se one manifestuju. Tako su negde danas istraživanja u tom kontekstu već u toku, da pokušavamo mi da na osnovu karakteristika ovih bolesti unutar porodica čak i kod na primer potomaka koji se još nisu razboleli, da li mi možemo prepoznati neke moguće markere koji će nam determinisati da će se oni razboleti i tako dalje. I da možda još u tim predkliničkim fazama na neki način treba delovati. Da li izmenom mikrobioma, da li nekim dijetetskim režimima, da li razmišljanja u kontekstu toga kako će to dalje da se odvija delovati. Tako da možda budućnost zapaljenskih bolesti creva treba gledati u tom nekom smeru, a naravno ne treba zanemariti i činjenicu da mnogo radimo na istraživanju novih terapijskih agenasa i to terapijskih agenasa koji će delovati na još tim nižim stepenicama u samim da kažem počecima razvoja ovog složenog procesa.

Poruka za pacijente

Pacijenti treba da razmišljaju u tom pravcu da budu slobodni da diskutuju sa svojim lekarima o biološkoj terapiji. Da negde na pravom mestu dobiju tačne informacije, a da na neki način u zajedničkoj diskusiji sa svojim lekarima, ne samo sa lekarima već i sa članovima porodice i uopšte sa tom vrstom regulativa, donesu neki zajednički zaključak odnosno neki stav o tome. Naravno pacijenti ne treba da imaju otpor ukoliko su dobro informisani. Davanje adekvatnih informacija o mogućim rizicima, u kontekstu toga šta očekivati od primene neke terapije, eventualno nekim neželjenim efektima, a pre svega o tome na koji način se to sve prati, da oni jednostavno budu u tom kontekstu bezbedni, mirni, da znaju da su pod nadzorom, mislim da onda neće biti problem o donošenju adekvatne odluke.

Naravno, poruka je ta da je ipak zdravlje na prvom mestu bez obzira na to šta mi smišljali kao moguću terapiju. Za svakog pacijenta treba naći pravi način, a jednostavno taj proces pripreme za primenu biološke terapije ima neke svoje karakteristike koje nisu samo psihološke već su i konkretnije. Znači postoje jasni alati gde mi praktično otvaramo prostor da pacijentu damo odgovorajuću terapiju, a da pritom očekujemo da će ona biti bezbedna i efikasna.