U osamdeset drugoj epizodi IBD podcast-a gost je dr Đorđe Kralj, specijalizanst interne medicine. Sa dr Kralljem razgovarali smo o Nobelovoj nagradi za medicinu 2025. godine koje je data naučnicima koji su proučavali imuni sistem. Doktor Kralj je objasnio na koji način funcioniše imuni sistem čoveka, šta otkrića ovih naučnika donose osobama sa inflamatornim bolestima creva i koja je budućnost lečenje IBD pacijenta u Srbiji.
Koje otkriće stoji iza Nobelove nagrade za medicinu 2025. godine?
Ove godine Nobelova nagrada za medicinu podeljena je na tri dela. To su naučnici koji su svi radili u istu svrhu i na istom putu i zajedno su se međusobno dopunili. To su doktorka Brankov, doktor Sakaguchi i doktor Ramstel, koji su podelili nagradu. Sve je počelo još daleke, 1995. godine, kada je Sakaguchi otkrio postojanje T regulatornih ćelija. Sada da se vratimo malo na osnove imunologije i da objasnimo šta su T regulatorne ćelije.
Da bi shvatili šta su T regulatorne ćelije, moramo da shvatimo kako naš imuni sistem zapravo funkcioniše. Počećemo od neke osnovne podele imunog sistema, to je onaj urođeni, koga imamo svi i to je neki bazični imuni sistem. To su ćelije koje ne mogu da raspoznaju o kom agensu se radi, već mogu samo da ga razlože na sitnije delove i potom ga prezentuju stečenom imunom sistemu odnosno, uče njega da reaguje i pitaju ga da li treba reagovati na ovo ili na ono. Prezentuju ga T ćelijama koje sada - to je taj stečani imunitet, koje T helper ćelije nula, kažemo nula jer su one bazične prve, koja će dalje usmeriti imuni odgovor u smeru ka B ćelijama koje proizvode antitela - to su te ćelije koje kada se aktiviraju proizvode antitela, međutim ona nam danas neće biti u fokusu, već će nam u fokusu biti taj drugi odgovor koji se usmerava ka T ćelijskom imunitetu, gde se usmerava inflamacija, odnosno zapaljenje i brani se organizam preko citotoksičnih T ćelija koje se pobuđuju delovanjem određenih interleukina koji su inflamatorni interleukini. T su oni Interleukini protiv kojih se mi borimo zapravo u inflamatornim bolestima creva.
S druge strane, ove T helper ćelije proizvode Interleukin 2, koji je zadužen da probudi neke druge ćelije, a to su upravo T regulatorni limfociti koji se bore nas prema ovih citotoksičnih da održe nekakvu balansu, taj odgovor, da naš organizam ne odgovori previše, pretrano, i da ne odgovori prema našim ćelijama. I upravo taj balans je važan kako ne bi došlo pojava autoimunih bolesti.
Postoje dve vrste tolerancije. Postoji centralna tolerancija i periferna tolerancija. I upravo ta periferna tolerancija, to je ono zašto su naučnici dobili Nobelovu nagradu.
Za centralnu toleranciju znali smo od ranije. Ćelije nastaju u kostima, tako reći, u koštinoj srži. Ćelije imuniteta, limfociti, odlaze do timusa koji se nalazi u srcu. Timus znači duša zapravo na sarogračkom i timus testira praktično sve te limfocite i kaže: aha vidi da li ćeš reagovati protiv svog tela, reaguješ protiv svog tela, ćao, uništava ih, i pušta da prođu u krvotok i dalje da rade samo one koje ne reaguje protiv svog tela i protiv svojih ćelija i nastaljuju svoj normalan rad i normalnu funkciju. Međutim, ipak neke ćelije prođu tu kontrolu timus, ipak su neke lukave, neke prođu kroz timus i počnu da reaguju protiv svog tela.
I onda se postavljalo pitanje od dugo godine u nauci, šta je sa tim ćelijama, kako naš organizam ne razvije autoimunu bolest, šta se dešava to na periferiji. I upravo je Sakaguchi te 1995. godine proizveo jednu studiju. Uzeo je dve grupe mišava i ispraznio im sve T limfocite. Jednoj grupi miševa nije davao ništa i oni su umrli za tri dana, dok je drugoj grupi miševa davao različite vrste limfocita. Jedan, pa drugi, pa treći, da vidi šta će sa njima da se desi. I upravo oni koji su dobili T regulatorne limfocite, oni su preživali. I tako je shvatio da postoje T regulatorni limfociti.
Sedam do osam godina kasnije, Brunkov i Ramsdell su shvatili da FOXP3 gen, koji se nalazi na X hromozomu je ipak zadužen za neku regulaciju imunog odgovora, gde su miševi koji su imali mutaciju na tom genu, to se zove scruffy mouse disease, umirali vrlo brzo. I kasnije se istraživali i kod ljudi i kod beba i to se naziva IPEX sindrom, gde se pokreće ta inflamatorna kaskada, pogotovo endokrina, gde dolazi do:
- otkazivanja endokrinih organa,
- pojave dijabetesa tip 1 kod tek novorođene bebe,
- hipotiroidizma,
- dalje do profuznog enteritisa.
Znači i ćelije creva bivaju napadnute i jednostavno terapija za to juš uvek ne postoji. To je jako retka bolest da naglasimo i opisano je, par slučajeva u literaturi samo. Međutim, opet taj FOXP3 gen je tu dokazano njegova važnost.
Par godina kasnije opet se vraća sa Sakaguchi i sada on otkriva da se upravo taj FOXP3 gen nalazi u T regulatornim limfocitima i da je on zadužen za njihov rad, odnosno njihovu diferencijaciju u pravcu T regulatornih limfocita i povećanje njihovog broja odnosno proliferaciju, a da se ujedno i smanjuje njihovo umiranje. Tako da tu smo zaokružili priču sa Nobelovom nagradom.
Znači, Nobelova nagrada uvek se dobije par godina kasnije za zasluge i meni je jako drago što je to došlo trenutno, da bi se nekako svičovao taj fokus upravo na T regulatorne limfocite i da bi nekako bila skrenuta pažnja na njih, da to mogle biti zapravo jako korisne stvari u našem organizmu.
Šta zapravo rade T regulatorne ćelije kada organizam preteruje? Kako one sprečavaju da nastane bolest kod zdravih ljudi?
Oni produkuju određene interleukine. Interleukini su substance koje se produkuje od strane limfocita koji nešto rade. Da li će da dovlači inflamatorne ćelije u tkivo, pa na taj način da dovode do zapalenja, da ih zovu praktično, dođite kod nas. Ili će sa druge strane da kažu, bežite odavde, ne trebate nam. Upravo taj Interleukin 10, neki human growth factor beta, koji proizvade T regulatorni limfociti, upravo su to one substance koje kažu, ovde meni inflamacija ne treba, bežite, ovo je naše tkivo, nemojte napadati. I tako pojednostavljeno mislim da sada to oni rade. A kada nadjačaju te citotoksični T linfociti dolazi do zapaljenja i kada ih ima više, jednostavno kad su brojniji, jači su. Ali mi to ne treba da dozvolimo, ono što naše telo u normalnim uslovima to ne dozvoljava, već se tu formira neki balans. Jako je bitno držati balans, da nijedna od ove dve vojske, tako reći, ne prevlada, jer nijedno nije dobro, već mora se održava taj ekvilibrijum, homeostaza tela i na taj način da se suprimira inflamacija, a da opet postoji određeni odgovor.
Šta je preduslov da bi izostala rekacija regulatornih T ćelija kod osoba kod kojih se razvija autoimuna bolest?
Kako može da se poveća broj T limfocita?
Prvo možemo da izvadimo T regulatorne ćelije iz čoveka koji ima neku autoimunu bolest, da u in vtro uslovima stavimo Interleukin 2, podignemo njihov broj, vratimo ih čoveku i da one budu ponovo u dobrom broju i funkcionalne. To je jedna opcija.
Sa druge strane postoji taj low dose Interleukin 2. Postoje neke studije gde se koristi u ulceroznom kolitisu, gde može direktno da se daje jednostavno Interleukin 2, kao što se daju neke druge stavri. Takođe, mogu da se daju i agonisti receptora za Interleukin 2 odnosno neke supstance koje imitiraju praktično taj Interlukin dva i koje će se veziati za te receptore bolje možda neko Interleukin 2 pa će posticati regulaciju.
Terapeutske mogućnosti nam pružaju mašti na volju, a i neke studije koje su aktivne. Sada pričam sve ono što je već urađeno u određenim uslovima - neke studije su došle na red da se testiraju na ljudima, neke laboratorisjke, ali sve ću ih pomenuti.
Postoje T regulatorne ćelije gde mi možemo tačno da utvrdimo tkivo u kojima fali to, na primer u crevima, u jetri i u nekom drugom tkivu. One mogu tačno da se tako naprave da idu u to tkivo gde fali T regulatorni odgovor i da tamo rade svoj posao. Sa druge strane ako znamo na primer antigen koji preterano aktivira imuni odgovor, na primer kao što je slučaj kod celijakije, možemo da napravimo T regulatorne ćelije da imaju tačno taj nosač i da odlaze tamo i da smanjuju inflamatorni odgovor u celijakiji na gluten. To su sve mogućnosti T regulatornih ćelija.
Takođe, kod karcinoma šta se dešava. Kod karcinoma imamo da je u samom tkivu karcinoma preveliko dejstvo T regulatornih ćelija. To je ono što je istaknuto, mora da se održava balans. U ovom slučaju one previše rade, utišavaju taj imuni odgovor prema ćelijama samog tumora i oni se prenamnožavaju. Tako tumor se zapravo i štiti, tako što podstiče rad T regulatornih ćelija. Radi se na tome da se u same ćelije tumora da se suprimira, da se spusti T regulatorni odgovor i na taj način se dopusti našem organizmu da ubije ćelije tumora.
Koji je značaj ovih otkrića za osobe sa inflamornim bolestima creva?
Krenuo bih od početka, odnosno od patogeneze IBD-ja. U pravo kada sam rekao, kada u crevnoj sluznici nema T regulatornih ćelija, odnosno kada je manje, dolazi do inflamacije - preterane inflamacije kao što se dešava kod obolelih od IBD-ja. Tu je naša šansa da reagujemo. Mi sada imamo terapijske opcije kao što Infliksimab, Adalimubab, Adalizumab, Interleukin 12, Interleukin 23 antitela. I to upravo, ja pominjem te Interleukine i TNF alfa koji je jedan od najpotentnijih molekula koji započinju inflamaciju u našem organizmu i mi nekako sada smo ciljali na taj početak inflamacije. Oni svi podstiču razvoj TH17 i tih citotoksičnih T limfocita koji takođe dovode to te inflamacije. I mi delujemo trenutno na njih, direktno na njih i na taj način suzbijamo broj zapaljenskih ćelija, a nekako omogućujemo tim T regulatornim ćelijama da oni rade svoj posao.
Sada postoji mogućnost tih malih molekula, da krenemo od butirata. Butirati zapravo nisu mali molekuli, to su molekuli koji se proizvode u našem organizmu od strane naših bakterija. Takođe, možečovek uneti i suplementacijom, pritom suština je da negujemo naše bakterije, to je ona priča o mikrobiomu, jer one rade za nas veliki posao, a pogotovo se priča o njihovom antiinflamatornom dejstvu i upravo preko tih butirata. Šta rade ti butirati? Oni upravo deluju da povećavaju broj T regulatornih limfocita i njihovu funkciju preko FOXP3 gena odnosno ne direktno preko njega nego povećavaju njegovu ekspresiju preko određenih mehanizam, ali uglavnom to jedan od njihovih mehanima kako sprečavaju inflamciju. I oni povećavaju broj T regulatornih limfocita i tako drže pod kontrolom inflamaciju. Šta mi možemo uarditi? Možemo dati butirat naravno, ali šta treba da uradimo. To je da menjamo mikrobiom. Ondnosno da hranimo dobre bakterije koje će za na proizvoditi butirate.
Postoje još određene supstance kao što je još i low dose odnosno nisko dozirani Interleukin 2 koji se takođe može primeniti u terapiji. Postoji njegov potencijal dalje da se pojavi u terapiji inflamatornih bolesti creva, kako ulceroznog kolitisa tako i Kronove bolesti.
Ono što je nama dostupno takođe to su S1P modulatori na primer Ozanimot koji skreće T limfocite ka sekundarnim organima, tj. sprečava njihov trefcing dalje u tkivo i na taj način omogućava takođe T regulatornim limfocitima da rade svoj posao neometano odnosno podpomaže - to je kao neka pomoć prijatelja. Takođe, tu su mali molekuli jaki inhibitori među kojima je nama dostupan u Srbiji Tofacitinib koji takođe, je jak inhibitor tog nekog mehanizma inflamacije. Takođe on omogućuje da prevladaju T regulatorni limfociti odnosno da se smanji taj inflamatorni odgovor i produkcija tih Interleukina koji podstiču inflamaciju.
Kakva je budućnost lečenja IBD pacijenata?
Puno nade polažem u nisko dozirani Interleukin 2 koji se nadam da će se uskoro pojaviti. Ne mogu da predvidim kako će se to kretati i šta će studije pokazati, ali za sada deluje bezbedno upravo zato što su niske doze. Efikasno je i pokazao se sad efikasan u teoriji i u laboratoriji. Takođe, ono što je budućnost su upravo ti T regularni limfociti koje ćemo napraviti koji će odlaziti u samu mukozu creva i delovati tamo gde treba. I na taj način pomoći našim pacijentima da se izbore sa inflamacijom. I da praktično edukujemo naše telo da ponovo ne reaguje preterano na svoje telo. Da ga naučimo, da ga restartujemo, da ga vratimo na početak - onda kada je sve bilo dobro, kada nije preterano reagovalo to je suština. Ne da mi sada suprimiramo inflamaciju nego da jednostavno naučimo telo i resetujem, da kažemo aha ovde sam napravio jednu grešku, prepoznao sam svoje telo kao da je strano, sad ću da se vratim da regulišem taj imuni odgovor i da sve bude kako treba. Studije sa nisko doziranim Interleukinom su u toku u svetu i u planu su neke studije takođe za Kronovu bolest.
Koliko su te studije daleko u odnosu na Srbiju?
To ne mogu da predvidim. Ne mogu da odgovor na to pitanje da dam, ali se nadam da će to što pre da dođe i da će što pre da krene da se primenjuje, da možemo pacijentima da pomognemo.
Šta se očekuje u lečenju IBD-ja kod nas u bliskoj budućnosti?
Definitivno očekujemo Upadocitin kao lek koji se čeka kao jedan od najinovativnijih. Takođe i S1P modulatori se očekuju. Interleukin 23, takođe, blokatori koji su dostupni u toku studija ali u svetu se i široko primenjuju, To su neke terapijske opcije koje očekujemo u narednih par godina, a ja se nadam da će i ova inovativna terapija napredovati i ovo je nekako i otkriće i Nobelova nagrada zapravo nam daje vetar u leđa i nadu da će definitivno postojati još terapijskih opcija. Mislim i da pacijentima treba da se ulije sigurnost da ako jedna terapijska opcija ne radi, da će raditi sledeća i da non-stop radimo na novim i da nauka radi za njih i da ne moraju da brinu.
Povezani tekstovi:
Broj komentara: 0
Vaš komentar nam je veoma dragocen, molimo upišite ga ovde