Šta je to "disfunkcija endotela" i može li se ateroskleroza popraviti lekovima?

Endotel je sloj kubičnih ćelija koji sa unutrašnje strane oblaže sve krvne sudove u ljudskom organizmu. Od potpunog naučnog nihilizma u shvatanju fiziološke uloge endotela do savremenog načnog koncepta nije prošlo mnogo vremena. Naime, sve do šezdesetih godina prošlog veka se smatralo da je endotel samo fizička barijera između zida krvnog suda i cirkulišuće krvi, bez ikakve fiziološke uloge.

Prvu hipotezu o mogućem fiziološkom značaju endotela je postavio lord Florey tek 1966-e godine. Po ovoj hipotezi endotel u vidu celofanskog omotača oblaže krvne sudove iznutra i tako ih štiti od štetnih uticaja iz cirkulišuće krvi. Naučna era u shvatanju funkcije endotela, praktično počinje tek 1980-e godine otkrićem Furchgotta i Zawadzkog da se u endotelnim ćelijama stvara neka supstancija koja može da relaksira glatko-mišićne ćelije krvnih sudova. Oni su ovu supstanciju nazvali EDRF (Endothelium-Derived-Relaxing-Factor), nepoznajući njenu hemijsku strukturu, ali su svojim otkrićem otvorili vrata za dalja intenzivna i mnogobrojna istraživanja na polju uloge endotela u održavanju tonusa krvnih sudova.

Danas je opšte prihvaćeno da je vaskularni endotel jedan dinamički autokrini i parakrini organ, koji igra glavnu ulogu u lokalnoj regulaciji vaskularnog tonusa, i to oslobađanjem vazodilatatornih (NO, prostaciklin, EDHF, CNP) i vazokonstriktornih (TxA2, slobodni radikali, endotelini) supstancija i da može biti uključen u etiopatogenezu većeg broja kardiovaskularnih oboljenja. Zahvaljujući svojoj strateškoj lokalizaciji između cirkulišuće krvi i vaskularnog zida, endotel dolazi u dodir sa celularnim i humoralnim medijatorima i na taj način održava vaskularnu homeostazu, regulišući lokalni celularni rast, molekularni transport, koagulaciju, normalno kretanje leukocita kroz krvne sudove i druge važne procese.

Mnoga kardiovaskularna oboljenja su udružena sa poremećajem funkcije endotela

Samo nekoliko godina je trebalo da prođe posle otkrića endotel-zavisnog relaksantnog faktora, da naučnicima postane jasno da su mnoga kardiovaskularna oboljenja udružena sa poremećajem funkcije endotela. Ova mogućnost je, pre svega, bila uočena kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću i tipičnim faktorima rizika (povišeni holesterol, pušenje, povećana telesna teđina, slaba fizička aktivnost, šećerna bolest i dr.). Ubrzo je bilo otkriveno da endotel-zavisna relaksacija biva poremećena i u toku srčane insuficijencije, dijabetesa i hipertenzije.       

Veliki broj faktora rizika za razvoj ateroskleroze, uključujući hiperholesterolemiju, hipertenziju, pušenje, dijabetes, starenje i dr. može dovesti do poremećaja u endotel-zavisnoj relaksaciji krvnih sudova i njihovog normalnog širenja kada je to organizmu potrebno. Ovaj poremećaj fiziološkog vaskularnog odgovora se definiše kao disfunkcija endotela. Mehanizam razvoja disfunkcije endotela u različitim oboljenjima je komplikovan i praćen učešćem mnogih faktora, od kojih dominiraju mnogobrojni faktori rizika koji dovode do povećanja oksidativnog stresa u vaskularnom endotelu, praćenog sniženjem antioksidativnog kapaciteta vaskularnog zida. Na osnovu retrogradne analize može se pretpostaviti da je za razvoj endotelne disfunkcije potrebno da faktori rizika za kardiovaskularne bolesti budu prisutni kod pacijenta u proseku 6.7 godina. Ovi rezultati idu u prilog teoriji da je popravljanje disfunkcije endotela važan faktor u redukciji broja kardiovaskularnih bolesnika i popravljanju prognoze kod njih.

Disfunkcija endotela je dakle stanje koje je posledica dugotrajnog delovanja faktora rizika i osnova je za nastanak morfoloških promena koje vode u aterosklerozu. Idealno bi bilo kada bi nefarmakološkim merama (redukcija masnoća u ishrani, redukcija telesne težine, prestanak pušenja, pojačana fizička aktivnost i dr) ili lekovima mogli da delujemo upravo u ovoj fazi kada do definitivnih aterosklerotskih promena nije ni došlo. Čini mi se da ovde leži osnov preventivne kardiovaskularne farmakologije.

Farmakoterapijski koncept

Farmakoterapijski koncept popravljanja poremećene funkcije endotela mogao bi se zasnivati na primeni onih lekova koji mogu imati uticaja na navedene parametre: hipolipemika, ACE inhibitora, Ca antagonista, estrogena i specifičnih antagonista angiotenzinskih AT1, aldosterinskih i endotelinskih ETA receptora  kao i nefarmakoloških procedura: dijeta, prestanak pušenja, pojačana fizička aktivnost, korišćenje L-arginina i antioksidanasa.

Na osnovu mnogobrojnih kliničkih studija izvedenih na velikom broju pacijenata možemo sa velikom sigurnošću tvrditi da statini i ACE inhibitori zaustavljaju aterogenezu, popravljaju disfunkciju endotela i stabilišu napukli aterosklerotski plak. Zahvaljujući tome ovi lekovi u visokom procentu (30-40%) smanjuju smrtnost od opasnih kardiovaskularnih događaja (infarkt, šlog, nagla srčana smrt) kako u primarnoj prevenciji (pacijenti sa dugogodišnjim i višestrukim faktorima rizika), tako i u sekundarnoj prevenciji (kod onih koji su već imali šlog ili infarkt). Statini i ACE inhibitori su dakle lekovi prvog reda izbora u pokušaju popravljanja disfunkcije endotela i prevenciji infarkta miokarda i šloga.

Ako uzmemo u obzir sve izneto, ali i mogućnost da i drugi nepomenuti lekovi mogu popraviti poremećenu funkciju endotela u brojnim patološkim stanjima ili kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj ateroskleroze, možemo zaključiti da su farmakoterapijske mogućnosti ciljane terapije u lečenju disfunkcije endotela mnogobrojne i da se stalno otvaraju nove.