RNA interferenca –budućnost genetske terapije?

Pre dve godine, Nobelova nagrada za fiziologiju i medicinu bila je podeljena izmedju Endrua Fajra (Andrew Fire) i Krejga Meloa (Craig Mello) za  otkriće i izučavanje RNA interference u valjkastim crvima. Iako su ovi naučnici publikovali svoja prva otkrića koristeći tehniku RNA interference pre manje od deset godina, za postojanje ovog fenomena se znalo i ranije. Ipak, prava priroda procesa utihnjavanja gena, tzv. gene silencing, nije se prepoznala dugo. Semantička raznovrsnost je dovodila zabunu i tek pionirski rad ovih naučnika, doveo je do zaključka da je RNA interferenca jedinstveni proces.

Šta je RNA interferenca?

RNA intereferenca (RNA interference, RNAi) je mehanizam inhibiranja genske ekspresije. Sama RNAi ima fiziološku ulogu u organizmu. Naime, njena je uloga u regulisanju razvića i održavanje genoma nimalo zanemarljiva. RNAi izaziva degradaciju nekih RNA molekula i time redukovanja transkripcije pojedinih gena. Razumljivo, ovaj proces je strogo kontrolisan. RNAi pronalazi svoj cilj, RNA molekul; zatim, male interferente RNA (small interfering RNA, ili siRNA) se sintetizuju komplementarno prema RNA lancu. Dodatno, ove siRNA vode takozvane pomoćne RNAi proteine ka mRNA koja nosi informaciju za gen koji ce biti “utišan”. Ova mRNA se degraduje u kraće lance koji sami ne mogu da uzrokuju translaciju proteina.

Bazična nauka je i ranije bila upoznata sa procesom post-transkripcionog utišavanja gena. Ipak, iako su mnogi enzimi bili poznati, tek otkrivanje RNAi je omogućilo da se stvori potpuna slika o preciznosti i mogućnostima regulisanja ekspresije pojednih gena. Koliko je RNAi odgovorna za epigenetske procese je i dalje u centru pažnje mnogih naučnih grupa. No, ono što je bilo najinteresantnije kada je fenomen RNAi razjašnjen je njen potencijal za genetska istraživanja. Utišavanje gena je veoma elegantan i precizan način da se izučava njegova funkcija bez previše neželjenih efekata. Takodje, moguće je i regulisati specifičan gen u specifično vreme i u odredjenim ćelijama.

RNA u terapiji bolesti

Ono što se čini najatraktivnijim je mogućnost korišćenja RNAi u terapiji. Većina bazičnih eksperimenata je izvršeno na jednostavnijim životinjskim modelima. Ćelije sisara su teže za manipulisanje, ali pionirska istraživanja su bila uspešna. Na mišjim modelima makularne degeneracije i nepravilnog funkcionisanja jetre primenjena je specijalno dizajnirana RNAi koja je inhibirala gene koji su odgovorni za izazvane poremećaje. Moguće bi bilo inhibirati gene čiji nivoi su promenjeni u tumorskim ćelijama i tako probati da se ekspresija gena u malignim ćelijama balansira. Trenutno se najviše pažnje obraća upotrebi RNAi za inhibiciju virusnih infekcija. Genetski material virusa je jednostavniji za analizu i interefentna RNA može biti lakše dizajnirana i i primenjena. Kako su virusi odgovorni za ekspresiju nekih nepoželjnih gena u etiogenezi pojedinih vrsta kancera, RNAi može biti jedan od vidova terapije maligniteta. Naravno, lečenje HIV infekcije, influence, hepatitisa, malih boginja i sličnih rasprostranjenih virusnih infekcija  pomoću RNAi se intenzivno izučava, doduše još uvek na animalnim modelima.

Ipak, dizajniranje RNAi nije najzahtevniji deo genetske terapije, već kojim mehanizmom se može sigurno i efikasno dopremiti RNAi u ljudski organizam. Koliko je precizno ubacivanje u sistem genetskog materijala koji inhibira neželjene gene, posebno ako su neki geni neželjeni samo u nekim ćelijama, a neophodni u drugom? Mnogi geni utiču na ekspresiju drugih i teško je shvatiti sve posledice manipulisanja transkcripcije jednog gena. Stoga, opsežna ispitivanja in vivo  na sisarima su veoma važna. U svakom slučaju, samo desetak godina ispitivanja RNAi su donele nove mogućnosti, pretpostavke i pitanja. Na odgovore sigurno nećemo čekati dugo.