Bolest sa mnogo lica - akromegalija

Akromegalija je retka, podmukla, hronična bolest nastala kao posledica hipersekrecije hormona rasta (HR) u odraslih osoba. Najčešće se viđa u periodu između treće i pete decenije života sa pođednakom učestalošću u osoba oba pola, prosečne incidence od tri do četiri slučaja na 100.000 stanovnika.

Kao najčešći uzrok ovog oboljenja navodi se postojanje HR sekretornog adenoma hipofize, odnosno tumora somatotropnih ćelija. Prema veličini obično se radi o tumoru većem od 1 cm u dijametru odnosno o makroadenomu. Razlikuju se dva osnovna histološka tipa ovog adenoma, gusto i retko granulirani. Gusto granulirani adenomi sadrže brojne, velike i gusto raspoređene granule koje sporo rastu, i nisu invazivni. Za razliku od njih, retko granulirani brzo raste, invazivan je i sa tendecijom ekstraselarnog širenja i prisutnim malim, retkim sekretornim granulama. U 15% slučajeva viđaju se mešoviti adenomi, sastavljeni od somatotropnih i laktotropnih ćelija koje luče HR odnosno PRL, te se klinički pored akromegalije prezentuju i znakovima hiperprolaktinemije. U pogledu patogeneze HR sekretujućeg tumora danas postoje podeljeni stavovi. Većina autora ipak smatra da se u osnovi radi o primarnom poremećaju hipofize, odnosno da tumor nastaje kao posledica autonomnog monoklonskog bujanja somatotropnih ćelija. Po drugima, tumor nastaje sekundarno kao posledica hipotalamičkog poremećaja usled koga dolazi do hiperstimulacije somatotropa bilo zbog povećanog lučenja somatoliberina ili pak smanjenog lučenja somatostina.
HR sekretujući karcinom je redak i može se dijagnostikovati jedino na osnovu postojanja udaljenih metastaza.Izuzetno retko, hipersekrecija  HR može nastati i zbog ektopične sekrecije GHRH, što je dokazano u bolesnika sa karcinoidom bronha, tumorom pankreasa, medularnim karcinomom štitaste žlezde, mikrocelularnim karcinomom pluća, karcinoidom timusa i td. U većine bolesnika sa ektopičnim lučenjem GHRH u hipofizi je dokazana difuzna ili adenomatozna hiperplazija somatotropnih ćelija bez hipofiznog tumora. Hipotalamički gangliocitom, hemartrom ili gliom, mogu takođe produkovati GHRH i usloviti razvoj somatotropne hiperplazije i akromegalije. Opisani su i vrlo retki slučajevi ektopičnog lučenja HR. Akromegalija se takođe može pojavit i kao jedna od manifestacija Multipne Endokrine Neoplazije tip I ( MEN I).

U osoba sa akromegalijom sekrecija HR je povećana, nasumična, epizodna uz gubitak karakterističnog noćnog skoka. Utvrđeno je i postojanje abnormalnog sekretornog odgovora na različite stimulacijske ili supresione podražaje. Tako, ne dolazi do uobičajene supresije HR  nakon  oralnog opterećenja glikozom, odnosno nema hipoglikemijskog stimulativnog efekta na sekreciju HR. Takođe, za razliku od zdravih osoba u kojih agonisti dopamina izazivaju porast HR, u više od 50% onih sa akromegalijom dolazi do paradoksalne supresije njegove sekrecije. Primenom TRH i LHRH ( koji normalno nemaju efekat na sekreciju HR ) u osoba sa akromegalijom može doći  do patološkog skoka HR za više od 100%. Efekat se tumači postojanjem nespecifičnih receptora na tumorskim ćelijama. U akromegaliji se takođe povećava i koncentracija IGF-1 u plazmi. IGF-1 svojim na rast promotivnim efektom dovodi do karakteristične proliferacije kostiju, hrskavica i mekih tkiva uz povećanje veličine organa što sve uslovljava razvoj tipične kliničke prezentacije  akromegalije, odnosno smatra se da je većina štetnih efekata akromegalije zapravo posledica ekcesa u koncentraciji ovog insulinu sličnog faktora rasta.

Akromegalija je hronična bolest, kod koje se razvoj simptoma i znakova odvija postepeno u toku niza godina (od 5 do 10 god ) pre nego što se dijagnoza ustanovi. Klinička prezentacija ovog oboljenja je vrlo tipična i posledica je kako delovanja HR na periferna tkiva i metabolizam, tako i lokalnih manifestacija nastalih prisustvom tumora. Inicijalni simotomi manifestuju se mekotkivnom proliferacijom sa uvećanjem šaka i stopala, zadebljanjem usana i jezika, mekih delova nosa i stvaranjem suvišnih nabora na čelu što dovodi do karakterističnog grubljeg izgleda lica. Ove promene obično su udružene sa povećanjem znojenja, intolerancijom toplote, pojavom masne kože, zamorom, malaksalošću, pospanošću i povećanjem telesne težine. Sa daljim trajanjem bolesti dolazi do promena na kostima i hrskavicama prvenstveno glave i lica. Ove promene podrazumevaju zadebljanje kalvarijuma, povećanje veličine frontalnih sinusa što dovodi do prominencije supraorbitalnih lukova, zatim uvećanja nosa, protruzije donje vilice praćene promenom ugriza i povećanjem razmaka među zubima. Promene na šakama i stopalima ovih bolesnika su tipične i predominantno su posledica mekotkivnog rasta. Oni su uvećani, glomazni, zadebljali sa zatupljenim prstima poput ašova. Bolesnici se žale na povećanje broja cipela, rukavica, šešira kao i veličine prstenja. Koža ovih osoba je generalizovano zadebljala, masna i vlažna. Česta je pojava akni, seborojičnih cisti, zatim pojava akantozis nigrikans-a na vratu i aksilarno, kao i hipertrihoza u žena. Opisane koštano hrskavičave promene vremenom mogu usloviti pojavu artralgija kao i razvoja degenerativnog artritisa kičmenog stuba, kukova i kolena. Oko 70% bolesnika žali se i na parestezije koje su obično posledica sindroma karpalnog tunela, odnosno kompresije n. medianusa okolnim vezivom. Senzomotorna neuropatija se retko viđa. Polovina pacijenata žali se na postojanje fotofobije. Ekces HR dovodi i do generalizovane visceromegalije ali uglavnom bez poremećaja funkcije. Struma je prisutna gotovo u svih bolesnika a u 3 do 7% se viđa i hipertireoza.15% pacijenata ima kardiomegaliju koja je najčešće posledica pridružene hipertenzije, ateroskleroze ili ređe direktnog uticaja HR tkz. akromegalična kardiomiopatija. Intolerancija glikoze i hiperinsulinemija prisutni su u više od polovine obolelih, dok se manifestna šećerna bolest retko sreće u vreme dijagnoze. Hipogonadizam je često prisutan, i može biti posledica tumorskog rasta i kompresije gnadotropnih ćelija  adenohipofize ali i pridružene hiperprolaktinemije ( u 20 do 30% ), odnosno prolaktinu sličnih efekata ekcesivne HR sekrecije. Galaktoreja je retko prisutna i obično se viđa u žena sa mešovitim adenomom, dok 10% muškaraca ima ginekomastiju. Pored simptoma i znakova nastalih kao posledica ekcesivne sekrecije HR, mogu biti prisutni i  simptomi  i znaci tumorske ekspanzije. Pacijenti se najčešće žale na glavobolje koje su obično nespecifične, obuhvataju celu glavu ili se javljaju u određenim regionima, trajnog su ili intrmitentnog karaktera. Vremenom one postaju sve intenzivnije i trajnije, često praćene nauzejom i povraćanjem. Ekstraselarnim širenjem tumor može dovesti i do slabljenja vida, ispada u vidnom polju, a u najtežim slučajevima i slepila. Može usloviti i kompresiju kranijalnih nerava, hipofizne peteljke i hipotalamusa, što može dovesti do poremećaja sna, apetita, temperature ali i poremećaja u sekreciji hipotalamičnih hormona. Promene na krvnim sudovima mogu dovesti do slabije ishranjenosti tumora, infarktacije ili hemoragije u samom tumoru odnosno do razvoja apopleksije tumora.

Dijagnoza akromegalije je obično klinički očigledna i može se vrlo lako potvrditi radioimunološkim merenjem bazalnih vrednosti HR, koje su u 90% pacijenata veće od 10ng/ml, odnosno u rasponu od 5 do 500ng/ml. Kako pojedinačno merenje ovog hormona nije u potpunosti pouzdano za sigurnu potvrdu dijagnoze moramo sprovesti i dopunska ispitivanja. Merenje IGF 1 ima važnu ulogu u potvrdi dijagnoza ove bolesti. On je medijator delovanja HR i ako je povišen sa sigurnošću možemo reći da se radi o akromegaliji. Test optrećenja glikozom predstavlja najjednostavniji i najspecifičniji dinamski test za akromegaliju. U zdravih osoba oralna primena 100 g glukoze uzrokovaće redukciju HR nivoa na vrednosti niže od 2 ng/ml. U akromegaliji nivo HR se može smanjiti, povećati ili ostati nepromenjen ali u svakom slučaju neće se sniziti na vrednosti ispod 2 ng/ml, što sa sigurnošću potvrđuje dijagozu. Ostali dopunski testovi obično nisu nepohodni, osim kod pacijenata sa blagom akromegalijom koji imaju normalne ili blago povećane vrednosti HR i dvosmislen odgovor na supresiju glukoze. U tim slučajevim stimulacija HR sa TRH, nedostatak noćnog pika sekrecije HR i paradoksalna supresija HR agonistima dopamina  potvrđuje dijagnozu akromegalije. Kod svih bolesnika sa sumnjom na akromegaliju treba uraditi kompletno neurološko, neuroradiološko i neurooftalmoško ispitivanje, čime ćemo sa sigurnošću potvrditi dijagnozu hipofiznog tumora, ali dobiti jasnu predstavu o njegovoj veličini i ekspanzivnosti. Kako se najčešće radi o makroadenomu, već pri standardnoj radiografiji turskog sedla možemo uočiti promene u 90% pacijenata. Ipak detaljnu procenu anatomskih i morfoloških karakteristika tumora ostvarujemo samo primenom kompijuterizovane tomografije i/ili nuklearne magnetne rezonace. U svih bolesnika obavezno treba uraditi detaljan oftalmološki pregled koji podrazumeva procenu stanja vida, pregled očnog dna kao i perimetriju radi ocene širine vidnog polja. Neurološki pregled je takođe neophodan sobzirom da tumor u ekspanziji vrši pritisak na kranijalne nerve, hipotalamus a moguća je i kompresija ili infiltracija većih krvnih sudova. U svih bolesnika kod kojih postoji sumnja na akromegaliju mora se sprovesti detaljna procena funkcije hipotalamičko-hipofizne osovine.

Postoje izvesna patološka stanja koja su praćena escesom HR i koje treba razlikovati diferencijalno dijagnostički od akromegalije. To su: anoreksija nervoza, akutne bolesti, hronična bubrežna insuficijencija, ciroza jetre, gladovanje, malnutricija bilo kojeg uzroka, dijabetes mellitus tip 1 itd.. U ovih bolesnika IGF1 je normalan ili snižen i ne postoji tipična klinička manifestacija hipersekrecije HR. U ranoj fazi akromegalija se može zameniti sa hipertirozom ali će normalne vrednosti tiroidnih hormona i TSH isključiti ovo oboljenje. U malog broja pacijenata akromegalija može biti posledica ektopičnog lučenja HR iz karcinopma pluća, karcinoidnih tumora ili karcinoma pankreasa. Na ovaj sindrom treba sumljati u pacijenata kod kojih je poznato da postiji ekstra hipofizni tumor uz povećanje HR ili GHRH ili onih kod kojih postoje kliničke i biohemijske odlike akromegalije ali standardne radiološke procedure ukazuju na odsustvo hipofiznog tumora ili pak sugerišu postojanje difuznog uvećanja ili hiperplazije hipofize. Ako je u bolesnika sa akromegalijom prisutna hiperkalcemija mora se misliti na primarni hiperparatiroidizam nastao u sklopu MEN I. Kao vrlo redak etitet nepoznatog uzroka izdvaja se tkz. pseudoakromegaloidizam koji se odlikuje tipičnim somatskim znacima akromegalije, odsustvom tumora hipofize i normalnim vrednostima HR i IGF1.

Svi pacijenti sa akromegalijom moraju biti podvrgnuti lečenju radi zaustavljanja progresije bolesti i prevencije kasnih komplikacija. Cilj terapije jeste uklanjanje ili razaranje hipofiznog tumora, normalizacija sekrecije HR, i održavanje normalne funkcije kako adeno tako i neurohipofize. Inicijalna terapija izbora za većinu pacijenata sa akromegalijom jeste transvenoidalna selektivna adenomektomija, s obzirom na njen visoki procenat uspeha, brzu redukciju HR nivoa (unutar 72 sata), malu incidencu postoperativnog hipopituitarizma, kao i niskog stepena operativnog morbiditeta. U slučaju velikih tumora sa ekstraselarnom ekspanzijom ovim putem nije uvek moguće ukloniti u potpunosti patološki proces pa je neophodno hiruški zahvat uraditi transkranijalno. U pacijenata kod kojih hiruškim pristupom nije u potpunosti postignuta enukleacija tumora, mogu se primeniti i druge terapijske mere kao što su zračna i medikamentna terapija. Zračna terapija se ne primenjuje kao inicijalni vid lečenja, sobzirom da je vreme potrebno za normalizaciju HR nakon nje dugo i kreće se u rasponu od 5 do 10 godina. Incidenca hipopituitarizma takođe nije mala te je generalno ovaj vid lečenja rezervisan za pacijente sa perzistirajućom HR sekrecijom nakon sprovedene hipofizne mikrohirurgije. Medikamentna terapija u akromegaliji podrazumeva primenu dve vrste lekova i to agonista dopamina i analoga somatostatina. Primena agonista dopamina-bromokriptina u terapiji akromegalije uglavnom pokazuje dobre rezultate samo u kombinaciji sa drugim, gore pomenutim vidovima lečenja. Njegovom primenom postiže se redukcija nivoa HR u 60 do 80% pacijenata ali pad koncentracija na vrednosti ispod 10 ng/ml se postiže samo u 35% pacijenata, odnosno u 21% ispod 5ng/ml. Nivo IGF1 se vraća na normalu samo u 8% pacijenata. Redukcija veličine tumora je takođe retka. Sve ovo čini da agonisti dopamina nemaju široku primenu u terapiji akromegalije odnosno da su primarno indikovani kod pacijenata kod kojih primenom hiruškog zahvata i zračenjem nije postignuta adekvatna reducija HR. Primena dugodelujućeg analoga soatostatina-oktreotida pokazala se kao efekasna u terapiji akromegalije. U većini pacijenata uspešno redukuje nivo HR i IGF1 na normalne vrednosti a u nekih uzrokuje i smanjenje veličine tumora. Kao efikasna doza ovog leka pokazala se doza od 100 do 500g data tri puta dnevno u vidu SC inekcija. Privremeni neželjeni efekti ove terapije su minimalni i uključuju lokalni bol, steatoreju, abdominalne grčeve a kod dugotrajne primene i holelitijazu. Uloga ovog leka u primarnom lečenju osoba sa akromegalijom još uvek nije jasno definisana i čini se da je oktreotid ipak značajno korisniji kao pomoćna terapija nakon neuspelog hiruškog i/ili zračnog lečenja. Generalno gledano može se zaključiti da je medikamentna terapija kao primarni vid lečenja uglavnom indikovana kod starijih osba, kod osoba kod kojih je hirurška intervencija kontraindikovana, ili je pacijent odbija. Danas se ona pretežno upotrebljava kao preoperativna priprema makroadenoma ili pak u nastavku hiruškog lečenja kojim nije postignuta totalna enukleacija tumora.